Tegen de dodelijkste kanker wordt heel voorzichtig vooruitgang geboekt
5 mei 2026
Ingepakt in hard bindweefsel zijn alvleeskliertumoren afgeschermd tegen effectieve behandeling. Alleen met nieuwe combinaties van therapie en chirurgie weten onderzoekers de overleving mondjesmaat te verbeteren.
Alvleesklierkanker scoort het slechtst in overlevingscijfers
„Wanneer je naar de overlevingscijfers kijkt, zie je dat alvleesklierkanker het slechtst scoort van alle kankers”, zegt hoogleraar en chirurg Marc Besselink in zijn kantoor in het Amsterdam UMC. Hij laat een veelzeggende grafiek zien. Bovenaan, met de hoogste vijfjaarsoverleving, staan prostaatkanker en schildklierkanker. In de jaren 70 was de prognose voor deze kankers al relatief gunstig, maar sindsdien is dankzij nieuwe behandelmethoden de overleving gestegen tot 98 procent.
Alvleesklierkanker staat daarentegen helemaal onderaan – vlak onder long- en leverkanker – met een vijfjaarsoverleving van ongeveer 8 procent. Dat is slechts een magere 6 procentpunten meer dan vier decennia geleden.
In de behandelkamers van chirurgen als Besselink vertaalt deze statistiek zich naar veel moeilijke gesprekken. De meeste patiënten komen de kliniek binnen met klachten zoals pijn in de bovenbuik, weinig trek en onverklaarbaar gewichtsverlies. Het zijn generieke symptomen die ook door tal van andere ziektes veroorzaakt kunnen worden, waardoor alvleesklierkanker moeilijk te herkennen is.
De symptomen dienen zich vaak pas aan als de ziekte vergevorderd of uitgezaaid is, en wanneer de tumoren tegen andere organen aandrukken. Het is dan niet meer goed te behandelen, waardoor de patiënt vaak nog maar enkele maanden te leven heeft. Driekwart van de patiënten komt in het eerste jaar na de diagnose te overlijden.
De late signalering van alvleesklierkanker is een belangrijke reden waarom de overlevingsstatistieken nauwelijks verbeteren. Een andere is de unieke omgeving van de tumoren, waardoor immuno- en chemotherapie er weinig vat op krijgt. Ongeveer 60 procent van de patiënten krijgt geen tumorgerichte behandeling, zegt Besselink.
„Behandeling is vaak niet meer zinnig, of er heerst fatalisme. Vanwege de slechte overlevingscijfers leggen de patiënten zich er dan bij neer.”
Ingekapseld in bindweefsel
De alvleesklier is een langwerpig, plat orgaantje dat vlak achter de maag ligt. Het heeft twee belangrijke functies: het produceert de hormonen insuline en glucagon die samen de bloedsuikerspiegel in balans houden, en het levert via een kanaaltje enzymen aan de twaalfvingerige darm die helpen met de vertering.
Wanneer een tumor naast het kanaaltje groeit, kan dit geblokkeerd raken en geelzucht veroorzaken: een van de weinige duidelijke symptomen die op alvleesklierkanker wijzen.
Ongeveer 21 procent van de diagnoses wordt toegeschreven aan roken. Naar schatting 9 procent hangt samen met een verhoogde bloedsuikerspiegel en 6 procent met overgewicht. Daarnaast is langdurig overmatig alcoholgebruik een risicofactor, en heeft 5 tot 10 procent van de diagnoses een erfelijke component.
Onderzoekers vermoeden dat leefstijlfactoren een oorzaak kunnen zijn dat het aantal diagnoses in de Verenigde Staten en West-Europa licht aan het stijgen is. In Nederland krijgen per jaar 3.300 mensen de diagnose alvleesklierkanker – gemiddeld zo’n acht per dag. Ongeveer 2.800 patiënten overlijden ieder jaar aan de ziekte.
De ziekte is niet alleen zo dodelijk omdat die vaak pas laat ontdekt wordt. Wat ook meespeelt, is dat de tumoren uitzonderlijk hardnekkig zijn, zegt assistant professor Elisa Giovannetti, die met haar lab aan het Amsterdam UMC de werking en resistentie van kankermedicijnen onderzoekt.
„Alvleeskliertumoren ontstaan met relatief weinig genetische mutaties in vergelijking met andere soorten tumoren. Hierdoor produceren ze minder tumorspecifieke eiwitten, wat ze minder zichtbaar maakt voor het lichaamseigen immuunsysteem.”
Het afweersysteem weet de tumorcellen daardoor niet goed op te ruimen, en ook therapieën die de afweer activeren, zoals immuuntherapie, slaan daardoor minder goed aan.
Ondanks dat alvleesklierkanker al bij een lage mutatiegraad kan ontstaan, laat het wel veel genetische variatie zien, zegt Giovannetti. De genetische mechanismen die tumorgroei stimuleren kunnen sterk verschillen per patiënt, en ook tussen populaties cellen binnen dezelfde tumor.
Het tumormicromilieu als barrière
Essentieel voor de resistentie van alvleeskliertumoren is hun directe omgeving: het tumormicromilieu. Dat bestaat uit een dikke schil van bindweefsel met bloed- en lymfevaten, zenuwcellen en ondersteunende cellen en stoffen zoals collageen en fibroblasten – samen het stroma genoemd.
Bij alvleesklierkanker is het stroma een van de belangrijkste redenen dat bestaande therapieën falen om de ziekte goed aan te pakken, zegt Jai Prakash, die in februari benoemd is tot hoogleraar advanced bioengineering and therapeutics aan het Radboudumc in Nijmegen.
„Het weefsel waaruit het stroma bestaat is vergelijkbaar met littekenweefsel. Wanneer je jezelf snijdt, en telkens de korst eraf krabt, dan krijg je een steeds groter litteken. Bij kanker gebeurt dit precies zo.”
Omdat alvleesklierkanker relatief langzaam groeit, is de schil vaak hard en dik – soms tot wel 80 procent van de omvang van de tumor zelf.
„We realiseren ons de afgelopen jaren steeds beter dat het stroma functioneert als een soort barrière”, zegt Prakash. Het zorgt ervoor dat zowel lichaamseigen immuuncellen als de meeste vormen van therapie de tumor niet meer kunnen bereiken, waardoor het lastig is ze te bestrijden.
Door de stijfheid van het weefsel en de hoge interne druk bezwijken daarnaast de bloedvaten rondom de tumor. Die komt vervolgens zonder zuurstof te zitten en dat stimuleert de tumor tot agressieve groei en snellere uitzaaiing.
Bovendien kunnen stoffen uit het stroma zelf ook bijdragen aan de tumorgroei. Prakash: „Het is anders dan een normaal littekenweefsel. Het blijft niet alleen constant groeifactoren produceren, maar voedt de tumor ook met stofwisselingsproducten zoals melkzuur en vetten.”
Onderzoek naar biomarkers en 3D-modellen
Prakash begon vijftien jaar geleden al te werken aan een experimenteel middel om de stromabarrière af te breken en zo alvleesklierkanker vatbaarder te maken voor therapie. Helaas is het nog niet mogelijk patiënten hiermee te behandelen.
„We ontdekten dat het stroma ontzettend variabel is. Elke patiënt heeft zijn eigen tumorschil met unieke eigenschappen, en het kan zelfs binnen een patiënt en per tumor verschillen.”
Prakash is op zoek naar biomarkers die kunnen helpen verschillende stroma’s te herkennen. Daarnaast heeft hij afgelopen jaar een Europese subsidie van 2,5 miljoen euro ontvangen om het effect van immunotherapie op alvleesklierkanker te onderzoeken.
Daarbij maakt hij gebruik van geavanceerde, 3D-geprinte alvleeskliermodellen. „We combineren immuuncellen, vaatcellen en tumorcellen in een 3D-matrix, waarmee we de stijfheid van de schil kunnen nabootsen en de interactie tussen de verschillende cellen beter leren begrijpen.”
Een belangrijke vondst is dat wanneer de stromale cellen ‘uitschakelen’, de tumorgroei duidelijk vertraagt en chemotherapie effectiever werkt.
Tumoren en zenuwcellen
Alvleesklierkanker is een veelkoppig monster. Naast het creëren van het stroma, zijn tumoren in de alvleesklier ook uitzonderlijk goed in het binnendringen van het nabijgelegen zenuwstelsel. Ze vormen connecties met zenuwcellen, waarvan ze voedingsstoffen ontvangen die bijdragen aan de tumorgroei, zegt Giovannetti.
In een van haar projecten kijkt ze samen met een collega naar hoe de tumoren op deze manier rugpijn veroorzaken.
„Rugpijn komt vrij veel voor onder patiënten, en is geassocieerd met een slechtere prognose. We proberen oncologen en patiënten hiervan bewust te maken.”
Voorbehandelen van vergroeide tumoren
Hoewel alvleesklierkanker lastig te behandelen blijft, is er in de afgelopen decennia toch een klein beetje winst in de overleving geboekt. Dat is vooral te danken aan het groeiende deel van de patiënten – momenteel zo’n 40 procent – dat ondanks de slechte vooruitzichten toch bereid is een therapie te ondergaan, zegt Marc Besselink.
Sinds een aantal jaar is er een nieuwe combinatie chemotherapie beschikbaar, die ietwat betere resultaten geeft dan de voorgaande therapie. Maar de meeste winst is volgens Besselink te herleiden tot de ‘multimodale aanpak’, waarbij patiënten zowel een operatie als één of meerdere therapieën ondergaan.
Het loont bijvoorbeeld om patiënten voor de operatie al met chemo en bestraling te behandelen. Dat ontdekte hij met collega’s van de Dutch Pancreatic Cancer Group.
„In onze eerste studie zagen we dat het voorbehandelen van patiënten zonder uitzaaiingen hun vijfjaarsoverleving verdrievoudigde naar 20 procent. Dat is een enorme verbetering voor deze groep.”
Het wegsnijden van de tumor levert altijd het beste resultaat op, en verhoogt de kans om nog vijf jaar te overleven tot zo’n 15 procent. Maar vanwege de ligging van de alvleesklier is de operatie gecompliceerd en ingrijpend voor de patiënt.
Bovendien komt slechts 10 tot 15 procent van de patiënten in aanmerking voor zo’n operatie. Omdat alvleesklierkanker relatief laat ontdekt wordt, zijn de tumoren vaak al gedeeltelijk of zelfs geheel vergroeid geraakt met een of meerdere aders die achter en om de alvleesklier heen lopen.
Door patiënten eerst te behandelen met chemo- en immunotherapie, kunnen deze vergroeide tumoren krimpen en zo soms alsnog operatief verwijderd worden, vertelt Besselink.
Vaccins en combinatietherapieën
De multimodale aanpak gaat volgens Besselink helpen om meer overlevingswinst te boeken. Therapieën slaan wisselend aan bij verschillende subtypes van alvleesklierkanker. Door therapieën te combineren, vergroot je de kans dat er iets werkt.
Volgens Besselink is personalisatie van therapieën een belangrijke volgende stap in het onderzoek. „Het vereist wel wat nuance. Momenteel zijn er nog niet voldoende soorten middelen om effectief te kunnen variëren.”
Dat er nog weinig middelen tegen alvleesklierkanker beschikbaar zijn, ligt niet enkel aan de weerbarstigheid van de tumoren. Farmaceuten besteden volgens Jai Prakash weinig aandacht aan de ziekte, omdat de doelgroep relatief klein is en meerdere experimentele medicijnen al zijn stukgelopen.
Toch worden er een aantal nieuwe, kansrijke middelen onderzocht. Een daarvan is het KRAS-inhibitorvaccin. KRAS is een eiwit dat werkt als een schakelaar voor celgroei. In een kwart van alle kankers staat deze schakelaar permanent aan, en bij alvleesklierkanker heeft zelfs 90 procent van de tumoren een KRAS-mutatie.
Veel van de andere nieuwe middelen richten zich ook op het immuunsysteem, zoals de dendritische celtherapie die wordt ontwikkeld aan het Erasmus MC. Onderzoekers halen dendritische cellen uit het lichaam van de patiënt, trainen ze in het laboratorium in de herkenning van de tumor en geven ze daarna terug.
„Hiermee willen we het immuunsysteem activeren de eiwitten op de kankercellen te herkennen en deze op te ruimen”, zegt oncologisch chirurg Nigel Kooreman.
Een voordeel van de nieuwe behandeling is dat die gezonde cellen zoveel mogelijk ongemoeid laat, en daardoor minder ernstige bijwerkingen heeft. Maar net als bij andere immuungebaseerde therapieën blijft het stroma een lastige barricade.
Breder medicijnarsenaal
Een doorbraak in het vinden van één effectief middel tegen alvleesklierkanker lijkt voorlopig niet waarschijnlijk. Daarvoor is de ziekte biologisch te complex: tumoren verschillen genetisch van elkaar, verschuilen zich achter een dicht stroma, beïnvloeden hun micro-omgeving en reageren wisselend op therapie.
Tegelijkertijd helpt inzicht in deze complexiteit om te zien waar alsnog vooruitgang te boeken valt. Door operaties te combineren met chemo-, immuun- en gerichte therapieën, en behandelingen beter af te stemmen op tumor en patiënt, ontstaat langzaam meer grip op de ziekte.
„We moeten ons arsenaal verbreden en doen er daarom alles aan om meer nieuwe behandelmethoden in de onderzoekspijplijn te krijgen”, zegt Kooreman.
„Wanneer je een patiënt met alvleesklierkanker het slechte nieuws moet vertellen, en je de slechte prognose en uitkomsten met ze bespreekt, dan wil je ze meer kunnen bieden dan wat nu mogelijk is.”
